Η επιγενετική είναι ο κλάδος της βιολογίας που μελετά τις αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων, που δεν συνοδεύονται από μεταλλαγές στην αλληλουχία του DNA. Χρησιμοποιείται επίσης, για να περιγράψει φαινόμενα που χρησιμοποιούν επιγενετικούς μηχανισμούς και επιφέρουν φαινοτυπικές αλλαγές.
Στην παρούσα εργασία περιγράφεται το τοπίο της επιγενετικής όπως εκφράστηκε αρχικά από τον Conrad Waddington καθώς και η αλληλεπίδραση γονότυπου με το περιβάλλον του και η έκφραση του σε διαφορετικούς φαινότυπους. Οι προσπάθειες των σημαντικότερων ερευνητών στο πεδίο αυτό με τα πειράματά τους στον επαναπρογραμματισμό των εμβρυϊκών κυττάρων έδειξαν αυτήν την εκλεκτική έκφραση γονιδίων. Οι αποτυχίες και οι επιτυχίες των πειραμάτων τους έδειχναν συσχέτιση με επιγενετικούς μηχανισμούς. Οδήγησαν όμως στη μελέτη ασθενειών και σχεδιασμό φαρμάκων.
Το έργο των Gurdon και Yamanaka και άλλων επιστημόνων έδειξε ότι όποιο μονοπάτι και αν επέλεγαν τα γονίδια για να εκφραστούν, η αλληλουχία του DNA έμενε αναλλοίωτη. Επομένως, η ενεργοποίηση και η απενεργοποίηση αυτών των γονιδίων οφείλεται σε διαφορετικούς μηχανισμούς. Χημικές δομές τοποθετούνται σε συγκεκριμένες θέσεις στο γονιδίωμα και προκαλεί την αναστολή της έκφρασης των γονιδίων ή την έναρξη της μεταγραφής τους. Πρώτος μηχανισμός που μελετήθηκε είναι η μεθυλίωση του DNA, η οποία συνοδεύεται με αναστολή της γονιδιακής έκφρασης. Έχει συνδεθεί με αρκετές ασθένειες όπως ο καρκίνος καθώς και πολλές ασθένειες που συνδέονται με το ΚΝΣ, καθώς και με άλλα φαινόμενα όπως η αποσιώπηση του χρωμοσώματος Χ.
Η χρωματίνη συμβάλλει στην αποθήκευση, οργάνωση και ανάγνωση της γενετικής πληροφορίας σε καθορισμένη χωρική και χρονική αλληλουχία κατά τη διάρκεια της κυτταρικής διαφοροποίησης και της ανάπτυξης του οργανισμού. Δέχεται επιγενετικές τροποποιήσεις όπως μεθυλίωση, ακετυλίωση, φωσφορυλίωση και ουβικουϊτίνωση. Αυτές οι τροποποιήσεις συνεργάζονται για να αλλάξουν το ινίδιο της χρωματίνης σε πιο ανοικτές ή κλειστές δομές.
Τα μη κωδικοποιητικά RNA (ncRNA) είναι μόρια που περιλαμβάνουν ένα κρυφό στρώμα εσωτερικών σημάτων που ελέγχουν τα διάφορα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης στη φυσιολογία και την ανάπτυξη, συμπεριλαμβανομένης της αρχιτεκτονικής και της επιγενετικής μνήμης, της μεταγραφής, του ματίσματος, της επεξεργασίας, της μετάφρασης και του κύκλου εργασιών. Τα ncRNA περιλαμβάνουν τα microRNAs, τα ενδογενή RNA μικρής παρεμβολής(endo-siRNA), τα αλληλεπιδρώντα με PIWI RNA(piRNAs) και τα μακρά μη κωδικοποιητικά RNAs (lncRNAs) κ.α.
Οι επιγενετικοί μηχανισμοί προκαλούν πλαστικότητα σε πολλά επίπεδα κατά τη νευρογένεση. Σε ενήλικες ιππόκαμπους NSCs έδειξε ότι ποντίκια με έλλειψη MBD1(πρωτεΐνη 1 που δεσμεύει το μεθυλ-CpG) είχαν μειωμένη νευρογένεση και ελλείμματα στην χωρική μνήμη και στην μακρόχρονη μνήμη (LTP). Οι MBD μπορούν να συνδεθούν απευθείας με υποκινητές μεθυλιωμένου γονιδίου και να αποσιωπήσουν την έκφραση γονιδίων μπλοκάροντας τη δέσμευση μεταγραφικών παραγόντων και/ ή να στρατολογήσουν HDAC για να προωθήσουν τη μεταγραφική καταστολή. Το MeCP2, μια άλλη πρωτεΐνη MBD εκφράζεται σε ώριμους νευρώνες στο ενήλικο ΚΝΣ και φαίνεται να εμπλέκεται στην καταστολή της έκφρασης ειδικών, για τη γλοία, γονιδίων. Ένας ακόμα σημαντικός μεταγραφικός παράγοντας που συμμετέχει σε επιγενετικές τροποποιήσεις είναι η πρωτεΐνη δέσμευσης DNA, REST (παράγοντας μεταγραφής σιγής REI ή NRSF) και ρυθμίζει ένα μεγάλο δίκτυο γονιδίων που είναι απαραίτητα για τη λειτουργία των νευρώνων.
Η νευρογένεση στον ιππόκαμπο συνδέεται με την παθοφυσιολογία των νευροψυχιατρικών διαταραχών όπως ο εθισμός, η κατάθλιψη, η σχιζοφρένεια, η επιληψία, η διπολική διαταραχή, η νευρική ανορεξία και ο μετατραυματικό στρες κ.α. Οι παθήσεις αυτές εμφανίζουν μεγάλη ετερογένεια καθώς είναι πολυγονιδιακές, πολυπαραγοντικές και επηρεάζονται τόσο από γενετικούς όσο και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η πλειονότητα των ερευνών συνδέουν τις επιγενετικές τροποποποιήσεις στα ψυχιατρικά νοσήματα και επικεντρώνονται στο μεταιχμιακό σύστημα του εγκεφάλου σε αποκρίσεις σε ερεθίσματα απόκρισης και ανταμοιβής σε τομείς της γνωστικής λειτουργίας.
Η επιγονιδιωματική χρησιμοποιείται για τις τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση επιγενετικών μηχανισμών. Η συνηθέστερη μέθοδος για την ανάλυση της μεθυλίωσης του DNA είναι με τη χρήση διθειώδους, το οποίο μετατρέπει τις μη μεθυλιωμένες κυτοσίνες σε ουρακίλες και στη συνέχεια μετατρέπονται σε θυμίνες κατά την ενίσχυση του DNA με PCR, ενώ οι μεθυλιωμένες κυτοσίνες προστατεύονται από την τροποποίηση του διθειώδες. Για τις μεταβολές στην αρχιτεκτονική της χρωματίνης χρησιμοποιείται κυρίως η ανοσοκαθίζηση της χρωματίνης (ChiP).
Η επιγενετική αποτελεί ένα νέο πεδίο ανακάλυψης φαρμάκων για να στοχεύσουν απορρυθμίσεις του οργανισμού με αναστολείς ή ενεργοποιητές. Σε ευρύτερο πλαίσιο, η επιγενετική αποτελεί ένα νέο πεδίο ερευνών που θα οδηγήσει σε ερμηνείες φαινομένων/ φαινοτύπων και σε ανακάλυψη νέων τρόπων αντιμετώπισης ασθενειών.
Epigenetics is the branch of biology that studies changes in the expression of genes that are not accompanied by mutations in the DNA sequence. It is also used to describe phenomena that use epigenetic mechanisms and bring about phenotypic changes.
This paper describes the epigenetic landscape as originally expressed by Conrad Waddington as well as the interaction of genotype with its environment and its expression in different phenotypes. The efforts of the most important researchers in this field with their experiments in the reprogramming of embryonic cells have shown this selective expression of genes. The failures and successes of their experiments showed correlation with epigenetic mechanisms. But they led to the study of diseases and the design of medicines.
The work of Gurdon and Yamanaka and other scientists showed that whatever path the genes chose to be translated, the DNA sequence remained unchanged. Therefore, the activation and deactivation of these genes is due to different mechanisms. Chemical structures are placed at specific sites in the genome and cause the expression of genes to be inhibited or their transcription to begin. The first mechanism studied was DNA methylation, which is accompanied by inhibition of gene expression. It has been linked to several diseases such as cancer as well as many CNS related diseases as well as other phenomena such as X chromosome silencing.
Chromatin contributes to the storage, organization and reading of genetic information in a defined spatial and temporal sequence during cell differentiation and growth of the organism. It undergoes epigenetic modifications such as methylation, acetylation, phosphorylation and ubiquitin. These modifications work together to change the chromatin fibril into more open or closed structures.
Non-coding RNAs (ncRNAs) are molecules that contain a hidden layer of internal signals that control various levels of gene expression in physiology and development, including architecture and epigenetic memory, transcription, splicing, processing, translation, and turnover. NcRNAs include microRNAs, endogenous low-interference RNAs (endo-siRNAs), PIWI RNAs (piRNAs), and long non-coding RNAs (lncRNAs), etc.
Epigenetic mechanisms cause plasticity at many levels during neurogenesis. In adult hippocampal NSCs it was shown that mice lacking MBD1 (methyl-CpG-binding protein 1) had reduced neurogenesis and deficits in spatial memory and long-term memory (LTP). MBDs can bind directly to methylated gene promoters and silence gene expression by blocking transcription factor binding and / or recruiting HDAC to promote transcriptional repression. MeCP2, another MBD protein, is expressed in mature neurons in the adult CNS and appears to be involved in suppressing the expression of glia-specific genes. Another important transcription factor involved in epigenetic modifications is the DNA-binding protein, REST (REI or NRSF) and regulates a large network of genes that are essential for neuronal function.
Hippocampal neurogenesis is associated with the pathophysiology of neuropsychiatric disorders such as addiction, depression, schizophrenia, epilepsy, bipolar disorder, anorexia nervosa and post-traumatic stress disorder. These diseases show great heterogeneity as they are polygenic, multifactorial and are influenced by both genetic and environmental factors. The majority of studies link epigenetic modifications to psychiatric illnesses and focus on the parietal system of the brain in responding to stimuli and reward in areas of cognitive function.
Epigenomy is used for the techniques used to detect epigenetic mechanisms. The most common method for analyzing DNA methylation is to use bisulfite, which converts non-methylated cytosines to uracils and then converts them to thymines when DNA is amplified by PCR, while methylated cytosines are protected from sulfite modification. Chromatin immunoprecipitation (ChiP) is mainly used for changes in chromatin architecture.
Epigenetics is a new field of discovery for drugs to target deregulation of the body with inhibitors or activators. In a broader context, epigenetics is a new field of research that will lead to interpretations of phenomena / phenotypes and to the discovery of new ways of treating diseases.
ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ΠΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΩΝΩΝ: Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΙΣ ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ