Οι αιμοσφαιρινοπάθειες είναι οι πιο συχνές μονογονιδιακές διαταραχές παγκοσμίως οι οποίες παρουσιάζουν υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Σε ετήσια βάση διαγιγνώσκονται περίπου 60.000 ασθενείς με β-θαλασσαιμία (TDT) και 300.000 ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία (SCD) λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο της β-σφαιρίνης (HBB), με αποτέλεσμα την αναποτελεσματική ερυθροποίηση. Οι συμβατικές διαθέσιμες στρατηγικές διαχείρισης αυτών των διαταραχών, όπως η μετάγγιση ερυθροκυττάρων εφ’ όρου ζωής, εξακολουθούν να μην είναι ικανοποιητικές και δεν εξαλείφουν τις κύριες αιτίες. Η βέλτιστη προσέγγιση μπορεί να γίνει με την αποκατάσταση του ελαττωματικού γονιδίου, πιθανώς μέσω μεταμόσχευσης φυσιολογικών αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCs) από έναν φυσιολογικό δότη ή μέσω των προσεγγίσεων της γονιδιακής θεραπείας (είτε in vivo είτε ex vivo), για τη διόρθωση των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCs) του ασθενούς. Η γονιδιακή θεραπεία ανάλογα με την ασθένεια, μπορεί να γίνει με τη χορήγηση, ενός λειτουργικού θεραπευτικού γονιδίου ως υποκατάστατο του ελαττωματικού ή ενός ενδογενούς αντίστοιχου σε αυτό που απουσιάζει, είτε με μείωση των επιπέδων των προϊόντων ενός επιβλαβούς ελαττωματικού γονιδίου. Οι στόχοι αυτοί μπορεί να επιτευχθούν χρησιμοποιώντας διάφορα εξελιγμένα εργαλεία, της μοριακής Βιολογίας, συμπεριλαμβανομένων των γυμνών ολιγονουκλεοτιδίων, ιικών και μη ιικών φορέων. Επίσης, αυτό μπορεί να γίνει με τη χρήση προγραμματισμένων νουκλεασών, που επιτρέπουν στοχευμένες γονιδιωματικές τροποποιήσεις, όπως το σύστημα CRISPR/Cas9, που έχει πολύ καλές προοπτικές τόσο για τη βασική έρευνα όσο και για κλινικές εφαρμογές. Η in vivo γονιδιακή θεραπεία πέρα από τα θεραπευτικά αποτελέσματα, σε κάποιους ασθενείς μπορεί να προκαλέσει ανοσοαντιδράσεις, λόγω των φορέων και των διαγονιδίων που εισέρχονται στον ανθρώπινο οργανισμό. Γι’ αυτό έχουν αναπτυχθεί περίπλοκες τεχνολογίες όχι μόνο για την προστασία των πρωτεϊνών του ιικού καψιδίου από την αναγνώριση από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, αλλά και για την επιτυχή εφαρμογή κλινικών δοκιμών με μη ενσωματωμένους φορείς. Η ex vivo γονιδιακή θεραπεία φαίνεται να είναι πιο ασφαλής, καθώς μειώνει τον κίνδυνο των ανεπιθύμητων εκτός στόχου επιπτώσεων. Σε ότι αφορά τη χρήση φορέων μεταφοράς γονιδίων, ο αδενο-σχετιζόμενος ιός (AAV) έχει αναδειχθεί ως βασικό εργαλείο διανομής στην κλινική γονιδιακή θεραπεία λόγω της ελάχιστης παθογονικότητάς του και της ικανότητάς του να καθιερώνει μακροπρόθεσμη γονιδιακή έκφραση σε διαφορετικούς ιστούς. Επίσης, οι SIN-λεντι-ιικοί φορείς αποτελούν επί του παρόντος το προτιμότερο εργαλείο για τη μεταφορά γονιδίων σε HSCs. Οι γονιδιακές θεραπείες περιλαμβάνουν διάφορες στρατηγικές, συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής ενίσχυσης, της γονιδιακής παρεμβολής και της γονιδιακής επεξεργασίας. Τις τελευταίες δεκαετίες, έχουν αναπτυχθεί αρκετές γενετικές τεχνικές και παρ’ όλο που έχουν σημειώσει σημαντικές προόδους, εξακολουθούν να υπάρχουν ανησυχίες σχετικά με την παράδοση και την ασφάλειά τους. Η γονιδιακή θεραπεία στη β-θαλασσαιμία και στη δρεπανοκυτταρική αναιμία μπορεί να γίνει με ενεργοποίηση της έκφρασης της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης, στοχεύοντας τον ενισχυτή BCL11A. Αυτό θα αυξήσει την εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη HbF και θα ανακουφίσει από τα συμπτώματα και στις δύο ασθένειες.  Επίσης, φαίνεται επιτυχής η εισαγωγή και έκφραση λεντι-ιών που φέρουν το θεραπευτικό διαγονίδιο της β-σφαιρίνης στα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs), σε β-θαλασσαιμικούς ασθενείς και η χορήγηση της λεντι-αιμοσφαιρίνης HbA^T87Q σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία. Τα φαρμακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας, που μπορούν να διατεθούν σήμερα για κλινική εφαρμογή στη β-θαλασσαιμία και τη δρεπανοκυτταρική αναιμία, είναι το Casgevy και το Lyfgenia. Το Casgevy έχει εγκριθεί για κλινική εφαρμογή από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA), ενώ στις Η.Π.Α. έχουν εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για κλινική εφαρμογή και τα δύο. Ωστόσο, επειδή το οικονομικό κόστος αυτών των φαρμάκων είναι πολύ υψηλό, τίθενται προβληματισμοί για την ευρεία χορήγησή τους. Περαιτέρω έρευνα και ανάπτυξη είναι ζωτικής σημασίας για τη βελτίωση της προσιτότητας, της προσβασιμότητας και της μακροπρόθεσμης αποτελεσματικότητας της γονιδιακής θεραπείας για αυτές τις εξουθενωτικές ασθένειες.

Hemoglobinopathies, characterized by recessive inheritance, are the most common single-gene disorders worldwide. Approximately 60,000 patients with β-thalassemia (TDT) and 300,000 patients with sickle cell disease (SCD) are diagnosed annually, resulting in ineffective erythropoiesis due to mutations in the β-globin gene (HBB). Conventional management strategies for these disorders, such as lifelong red blood cell transfusions, often prove unsatisfactory and fail to address the underlying genetic cause. The optimal approach may involve restoring the defective gene, potentially through hematopoietic stem cell transplantation from a compatible donor or gene therapy approaches (in vivo or ex vivo). Gene therapy aims to correct the patient's hematopoietic stem cells (HSCs) by introducing a functional therapeutic gene. This can involve replacing the defective gene, providing an endogenous counterpart to the missing gene, or reducing the expression of the harmful gene product. These therapeutic goals can be achieved using various sophisticated molecular biology tools, including naked oligonucleotides, viral and non-viral vectors. Programmed nucleases, such as the CRISPR/Cas9 system, enable targeted genomic modifications. The CRISPR/Cas9 system holds significant promise for both basic research and clinical applications. In vivo gene therapy can elicit immune responses in some patients due to the introduction of vectors and transgenes. Sophisticated technologies have been developed to protect viral capsid proteins from recognition by the host immune system. Additionally, efforts have focused on successful clinical trial implementation using non-integrating vectors. Ex vivo gene therapy appears to be safer, as it reduces the risk of unwanted off-target effects. Regarding gene transfer vectors, adeno-associated virus (AAV) has emerged as a key delivery tool in clinical gene therapy due to its minimal pathogenicity and its ability to establish long-term gene expression in various tissues. For gene transfer into hematopoietic stem cells (HSCs), self-inactivating (SIN) lentiviral vectors are currently the preferred approach. Gene therapies encompass various strategies, including gene amplification, gene insertion, and gene editing. In recent decades, significant progress has been made in the development of genetic techniques for treating inherited blood disorders. However, challenges related to safe and efficient delivery of these therapies remain. Gene therapy approaches for β-thalassemia and sickle cell disease show promising results. These approaches include, reactivating fetal hemoglobin (HbF) expression, targeting the BCL11A enhancer. This can increase HbF production, which can alleviate symptoms in both diseases. In β-thalassemia, introducing lentiviruses carrying the therapeutic β-globin gene into induced pluripotent stem cells (iPSCs) has demonstrated promising outcomes in clinical trials. In sickle cell disease, administering lenti-hemoglobin HbA^T87Q, a modified hemoglobin protein, has shown therapeutic potential. Two gene therapy products, Casgevy and Lyfgenia, have received regulatory approval. Casgevy is approved by the European Medicines Agency (EMA), while both have been approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA). Despite these advancements, the high cost of these therapies poses significant challenges to widespread access and equitable treatment. Further research and development are crucial to improve the affordability, accessibility, and long-term efficacy of gene therapy for these debilitating diseases.