B cells | Center manifold theorem | Data fitting | Experimental treatment | Immunology | Ratio-dependent functional response | Sotomayor's theorem | Stability analysis | tBregs | Transcritical bifurcation
104
Includes: diagrams, figures, tables.
Η ρυθμιστική λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ένα δίκοπο μαχαίρι, καθώς, ενώ προστατεύει τον οργανισμό εναντίον της αυτοανοσίας, την ίδια στιγμή, δυσχεραίνει τη μάχη του οργανισμού ενάντια ασθενειών, όπως ο καρκίνος. Ο καρκίνος του μαστού προκαλεί την παραγωγή των προσελκούμενων από τον όγκο ρυθμιστικών Β-κυττάρων (tumour-evoked B regulatory cells), τα οποία προκαλούν τον πολλαπλασιασμό των ρυθµιστικών Τ-κυττάρων (T regulatory cells), που μπορούν να σκοτώνουν τα φυσικά φονικά κύτταρα (Natural Killer cells), τα οποία με τη σειρά τους σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα, επιφέροντας την ανάπτυξη και τη μετάσταση του όγκου.
Σε αυτήν τη διπλωματική εργασία, κατασκευάζουμε ένα μαθηματικό μοντέλο που περιγράφει τους προαναφερθείς μηχανισμούς, καθώς και ένα δεύτερο στο οποίο συμπεριλαμβάνουμε επιπλέον ανοσοκύτταρα, όπως τα CD4+ T κύττρα και τα Β-κύττρα, και μοντελοποιούμε την επίδραση του μονοκλωνικού αντισώματος rituximab στη δυναμική του καρκίνου του μαστού και του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα μοντέλα αποτελούνται από ένα σύστημα συζευγμένων μη-γραμμικών συνήθων διαφορικών εξισώσεων, που περιγράφουν τις περίπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ του καρκίνου του μαστού και των ανοσοκυττάρων, αλλά και μεταξύ των ίδιων των ανοσοκυττάρων. Σχετικά με το πρώτο μοντέλο, η μελέτη μας εστιάζεται σε αναλυτικές μεθόδους όπως ο υπολογισμός των σημείων ισορροπίας, η εξέταση της τοπικής ευστάθειας, η μελέτης της συμπεριφοράς του συστήματος στις κεντρικές πολλαπλότητές του, καθώς και η μελέτη διακλαδώσεων. Από την άλλη, εστιάζουμε στην αριθμητική ανάλυση του δευτέρου μοντέλου. Καθορίζουμε προσεκτικά τους όρους και τις παραμέτρους χρησιμοποιώντας διάφορες μεθόδους, όπως το data fitting βάσει βιολογικών in vivo και in vitro πειραμάτων. Επιβεβαιώνουμε ότι το μοντέλο δίνει βιολογικά ρεαλιστικά αποτελέσματα καθορίζοντας δυο βιολογικά ρεαλιστικές καταστάσεις ομοιόστασης και επαληθεύοντας ότι το μοντέλο συγκλίνει σε αυτές. Τέλος, εξερευνούμε τη δυναμική του μοντέλου μεταβάλλοντας τις παραμέτρους του μοντέλου οι οποίες μπορούν να μετρηθούν σε κλινικό περιβάλλον.
The regulatory activity of the immune system is a double-edged sword, as it protects the organism against autoimmunity, but also holds the organism back from fighting against diseases, such as cancer. Breast cancer induces the generation of tumour-evoked B regulatory cells, which in turn cause the proliferation of T regulatory cells that can kill the tumour-lysing Natural Killer cells, resulting in tumour growth and metastasis.
In this thesis, we construct a mathematical model describing the aforementioned mechanisms, as well as a second one in which we include additional immune cells, such as CD4+ T cells and B cells, and model the effect of the monoclonal antibody rituximab on the dynamics of breast cancer and the immune system. The models consist of a system of coupled nonlinear ordinary differential equations, describing the complex interactions between breast cancer cells and immune cells, but also between immune cells themselves. Regarding the first model, our study is focused on analytical methods such as calculating its equilibrium points, examining its local stability, studying its behaviour on its center manifolds and performing bifurcation analysis. On the other hand, we focus on the numerical analysis of the second model. We carefully derive its terms and parameters using a variety of methods, such as through data fitting based on biological in vivo and in vitro experiments. We confirm that the model admits biological realistic results by determining two biologically realistic homeostasis states and verifying that the model converges to them. Finally, we explore model dynamics by varying model parameters that can be measured in a clinical setting.
Full text