Νευροεκφυλιστικές παθήσεις, μοριακή και γενετική βάση, σύγχρονες εφαρμογές και θεραπευτικές προσεγγίσεις

Neurodegenerative diseases, molecular and genetic basis, modern applications and therapeutic approaches (Αγγλική)

  1. MSc thesis
  2. Γκουγκουμάτης, Ιωάννης
  3. Μεταπτυχιακή Ειδίκευση Καθηγητών των Φυσικών Επιστημών (ΚΦΕ)
  4. 20 Σεπτεμβρίου 2020 [2020-09-20]
  5. Ελληνικά
  6. 119
  7. Θεοχάρης, Αχιλλέας
  8. νευροεκφυλιστικές | Alzheimer | Parkinson | Huntington
  9. 6
  10. 247
  11. Περιέχει : διαγράμματα, εικόνες
  12. Μοριακή Βιολογία / Γεωργάτσος Ι.
    • Στην αρχή της εργασίας παρουσιάζεται το νευρικό σύστημα, αφού αυτό είναι το πεδίο δράσης των ασθενειών που μελετώνται στη συνέχεια. Στη συνέχεια αναλύονται τα μεταβολικά μονοπάτια και κάποιες μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις οι οποίες είναι κοινές στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Στην ανάλυση της κάθε ασθένειας χωριστά που γίνεται έπειτα, βλέπουμε πως η αιτιολογία τους μπορεί να παρουσιάζει μεγάλες διαφορές αλλά και εντυπωσιακές ομοιότητες, με την γήρανση να αποτελεί έναν αρκετά κοινό παράγοντα κινδύνου. Επίσης μεταβολικά μονοπάτια όπως αυτά του οξειδωτικού stress, της απόπτωσης και της φλεγμονής εμπλέκονται σε αυτές τις ασθένειες, όπως και κοινές επιγενετικές ρυθμίσεις και μετά-μεταφραστικές τροποποιήσεις. Ακόμα όμως και σε γενετικό και μοριακό επίπεδο οι ομοιότητες δεν σπανίζουν, αφού υπάρχουν νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως οι AD, η PD και οι ασθένειες σωματίων Lewy, που υπάρχει παθολογία α-συνουκλεΐνης λόγω υπερφωσφορυλιωμένης tau (tau-πάθειες), άλλες όπως οι ALS και HD εμφανίζουν ως κοινό μοριακό εύρημα αυξημένες συγκεντρώσεις γλουταμινικού οξέος, ενώ ενδιαφέρον επίσης παρουσιάζει ο ρόλος της Cdk5 κινάσης στις ΑD, PD και HD, αφού στην τελευταία σε αντίθεση με τις δύο πρώτες φαίνεται να έχει προστατευτικό ρόλο. Ενώ οι περισσότερες νευροεκφυλιστικές ασθένειες που μελετήθηκαν, μπορούν να χαρακτηριστούν ως πολυπαραγοντικές, αφού τα περιβαλλοντικά, τα γενετικά και τα μοριακά αίτια είναι πολύπλοκα, η ΗD oφείλεται αποκλειστικά και μόνο σε ένα γονίδιο, το ΗΤΤ. Μέχρι πριν λίγες δεκαετίες γνωρίζαμε ελάχιστα για τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες, αφού μόνο εργαλείο για τη διάγνωσή τους ήταν η κλινική εικόνα, που για τις περισσότερες εμφανίζεται στα προχωρημένα στάδια, ενώ η νόσος μπορεί να έχει ξεκινήσει δεκαετίες πριν. Με την τεχνολογική πρόοδο στις απεικονιστικές μεθόδους, έγινε ένα πρώτο βήμα για διαγνώσεις σε πιο πρώιμα στάδια, όμως ακόμα και αυτό δεν είναι αρκετό, αφού οι μεταβολές σε μοριακό επίπεδο που ξεκινούν πολύ νωρίτερα, δεν είναι ορατές ως παθολογικά ευρήματα από την αρχή. Πραγματική επανάσταση στον τομέα τόσο της διάγνωσης όσο και πιθανών θεραπευτικών προσεγγίσεων έφεραν τα τεράστια άλματα της Βιοτεχνολογίας, όπου τεχνικές όπως η DNA sequencing, PCR και ELISA δίνουν πλέον τη δυνατότητα για ανίχνευση μορίων πρωτεϊνών ή νουκλεϊκών οξέων που έχουν συσχετισθεί με κάποια νευροεκφυλιστική πάθηση, προσφέροντας δυνατότητες για πραγματικά έγκαιρες διαγνώσεις. Η ανακάλυψη κατάλληλων βιοδεικτών λοιπόν είναι κρίσιμη για να μπορέσουν οι επιστήμονες να εξαντλήσουν τις δυνατότητες αυτών των εργαλείων, οπότε σε κάθε ασθένεια έγινε μια προσπάθεια παρουσίασης πιθανών βιοδεικτών, σύμφωνα με τη βιβλιογραφία. Επιπλέον άλλες επαναστατικές μέθοδοι Βιοτεχνολογίας όπως RNAi και μέθοδοι ανασυνδυασμένου DNA, δίνουν ισχυρότατα εργαλεία στα χέρια των επιστημόνων. Τόσο όμως η αποσιώπηση γονιδίων, όσο και η εισαγωγή τους σε οργανισμούς, αν και τεχνικά είναι εφικτές διαδικασίες εδώ και πολλά χρόνια, η ασφαλείς χρήση τους in vivo, πόσο μάλλον σε ανθρώπους, καθυστέρησε αρκετά,αν και τελευταία φαίνεται πως πολλά εμπόδια ξεπεράστηκαν. Στο τελευταίο κομμάτι της εργασίας λοιπόν, παρουσιάζονται κάποιες από αυτές τις μεθόδους, μερικές εκ των οποίων αναμένεται να κάνουν τη διαφορά όταν θα βρεθεί ο κατάλληλος τρόπος εφαρμογής τους.
    • At the beginning of this thesis, the nervous system is presented, since this is the field where the neurodegenerative diseases act. Then the metabolic pathways and some post-translational modifications that are common on this diseases, are analyzed. In the analysis of each disease separately, we see that their etiology can show great differences but also striking similarities with aging being a fairly common risk factor. Also metabolic pathways such as oxidative stress, apoptosis and inflammation are involved in these diseases, as well as common epigenetic and post-translational modifications. But also in genetic and molecular basis the similarities are not uncommon. Diseases like AD, PD and Lewy body disease have similarities in the a-synuclein pathology due to hyperphosphorylated tau (tau-pathies), while others such as ALS and HD show as common molecular finding increased concentrations of glutamic acid. Interesting is the role of Cdk5 kinase in AD, PD and HD, especially cause of the neuroprotective role that Cdk5 has in HD, in contrast of the role she has in AD and PD. While most neurodegenerative diseases can be described as multifactoral, as the environmental, molecular and genetic causes are complex, HD is caused fro a mutation in one single gene (HTT). Until a few decades ago, we knew little about neurodegenerative diseases, since the only tool for their diagnosis was the clinical picture, which for most of these diseases appears in the later stages, while the disease may have started decades ago. With technological advances in imaging methods, a first step has been taken for earlier diagnoses, but even that is not enough, since changes at the molecular level that begin much earlier are not visible in the imaging methods from the beginning. A real revolution, in the field of both diagnosis and possible therapeutic approaches, was brought by the huge leaps of Biotechnology, where techniques such as DNA sequencing, PCR and ELISA now enable the detection of protein or nucleic acid molecules that have been associated with neurodegenerative diseases, for really early diagnoses. The discovery of suitable biomarkers is therefore crucial for scientists to exhaust the possibilities of these tools, so in each disease an attempt was made to present possible biomarkers, according to the literature. In addition, other revolutionary biotechnology methods, such as RNAi and recombinant DNA methods, are giving powerful tools to scientists. However, both the silencing of genes and their introduction into organisms, although technically are feasible procedures since many years, their safe use in vivo, let alone in humans, has been delayed considerably. Although lately many obstacles seem to have been overcome. In the last part of the thesis, some of these methods are presented, some of which are expected to make a difference when the appropriate way of their application is found.
  13. Αναφορά Δημιουργού 4.0 Διεθνές