Ο ρόλος της μεθυλίωσης του γενετικού υλικού στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις

The role of DNA methylation in neurodegenerative diseases (english)

  1. MSc thesis
  2. Φωτοπούλου, Σπυριδούλα
  3. Χημική και Βιομοριακή Ανάλυση (ΧΒΑ)
  4. 17 July 2021 [2021-07-17]
  5. Ελληνικά
  6. 122
  7. Σγουρού, Αργυρώ
  8. Μαρκοπούλου, Σουλτάνα | Σκορίλας, Ανδρέας
  9. Μεθυλίωση του DNA | Νευροεκφυλιστικές παθήσεις | Επιγενετικές τροποποιήσεις | 5-μεθυλ-κυτοσίνη | Νόσος Alzheimer | Νόσος Parkinson
  10. 11
  11. 222
  12. Περιέχει εικόνες και πίνακες.
    • Με τον όρο «επιγενετικές τροποποιήσεις» αναφέρονται τροποποιήσεις της χρωματίνης, οι οποίες επιδρούν άμεσα στη έκφραση των γονιδίων, χωρίς να μεταβάλλεται η αλληλουχία του DNA και αντανακλούν την αλληλεπίδραση μεταξύ γονιδίων και περιβάλλοντος. Εκτός από το ρόλο τους στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης οι επιγενετικές τροποποιήσεις συμμετέχουν σε διεργασίες όπως η κυτταρική διαφοροποίηση, ο καθορισμός του γενωμικού αποτυπώματος και η καταστολή των μεταθετών στοιχείων. Ιδιαίτερη θέση κατέχουν στον εγκέφαλο, στον οποίο συμμετέχουν στην τροποποίηση της συναπτικής πλαστικότητας, στη διαδικασία της εκμάθησης, στο σχηματισμό της μνήμης, στη δικτύωση των νευρωνικών κυκλωμάτων και στην ομαλή ροή των νευρικών σημάτων. Η απορρύθμιση των επιγενετικών μηχανισμών στον εγκέφαλο έχει συνδεθεί με το νευρωνικό θάνατο και την έκπτωση γνωστικών κ.α. λειτουργιών, αμφότερα χαρακτηριστικά των νευροεκφυλιστικών παθήσεων. Στην παρούσα εργασία εξετάστηκε ο ρόλος της μεθυλίωσης του DNA σε τέσσερις νευροεκφυλιστικές παθήσεις: στη νόσο Alzheimer, στην Προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση, στη νόσο Parkinson και στην Πλάγια αμυοτροφική σκλήρυνση. Αφού καταγράφηκε ένας αριθμός μελετών που έχουν ασχοληθεί με το μηχανισμό της μεθυλίωσης του DNA στις προαναφερθείσες παθήσεις, επιβεβαιώθηκε η συμμετοχή του συγκεκριμένου μηχανισμού σε αυτές. Τα αποκλίνοντα από το φυσιολογικό επίπεδα μεθυλίωσης σχετίζονται με τις συγκεκριμένες νόσους και με την παρουσία παθογενών παραγόντων. Ειδικότερα, η εκδήλωση των κληρονομήσιμων μορφών των νευροεκφυλιστικών νόσων έχει συσχετισθεί με μεταλλάξεις συγκεκριμένων γονιδίων, ενώ οι αντίστοιχες σποραδικές μορφές συσχετίζονται με υπομεθυλίωση, κυρίως των υποκινητών, των ίδιων γονιδίων, η οποία πολλές φορές έχει συνδεθεί με συγκεκριμένους πολυμορφισμούς στην ευρύτερη γονιδιακή περιοχή. Το γεγονός αυτό υποδεικνύει ότι φυσιολογικά στον εγκέφαλο η μεθυλίωση κατέχει έναν προστατευτικό ρόλο και ενδέχεται να καθορίζεται από γενετική προδιάθεση. Ο μηχανισμός της μεθυλίωσης στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές αποτελεί το αντικείμενο πολλών ερευνών τα τελευταία χρόνια και θα συνεχίσει σίγουρα να απασχολεί, με την ελπίδα ότι θα συνεισφέρει στην κατανόηση της παθογένεσης των ανίατων αυτών νόσων και ενδεχομένως στο μέλλον να λειτουργήσει ως θεραπευτικός στόχος.
    • The term “epigenetic modifications” is referred to chromatin modifications that have a direct impact in gene expression, without altering the DNA sequence and reflect the interaction between genes and environment. Apart from their role in regulating gene expression, epigenetic modifications take part in cell differentiation, genome imprinting and transposable elements repression. They also have a specific importance in brain, where they play a crucial role in synaptic plasticity, learning and memory formation, neuronal circuit networking and signal transmission. Dysregulation of the epigenetic mechanisms in brain is being associated with neuronal death and decline of cognitive and other functions, both characteristics of neurodegenerative disorders. In this study we examined the role of DNA methylation in four neurodegenerative disorders: Alzheimer’s disease, Progressive supranuclear palsy, Parkinson’s disease and Amyotrophic lateral sclerosis. We presented a significant number of studies that have examined DNA methylation in these disorders, finding a correlation between the epigenetic mechanism of methylation and the diseases’ pathogenesis. Indeed, it has been observed that genes involved in familiar forms of the above mentioned neurodegenerative disorders also presented a differential methylation pattern (hypomethylated) in the sporadic form of the same diseases and surprisingly, sometimes the methylation stage of these genes was strongly correlated with specific polymorphisms into the wider genes’ region. DNA methylation in neurodegenerative diseases is the subject of many studies in the last few years and will still be in the future with the hope that it will contribute in understanding these incurable disorders and may act as a therapeutic-target.
  14. Attribution-NoDerivatives 4.0 Διεθνές