Haematological or blood cancers represent a distinct category of cancers given that they are not identified by solid tumours like all the other cancers derived from the different systems. Blood cancers originate from malformations in the blood cells resulting in impaired blood functions. There are three main categories of blood cancers according to the malignant cell type that is responsible for the disease: leukaemias, lymphomas, myelomas. In addition myelodysplastic syndromes were recently assigned as an independent category due to their origin from the distinct population of the haematopoietic stem cells. Defects in DNA methylation have been long associated with carcinogenesis, however the molecular mechanism underlying this relationship has not been yet fully elucidated.
The purpose of this study was to investigate the role of DNMTs, the enzyme that are responsible for DNA methylation in mammalian cells, under pathological conditions and specifically in blood cancers, and to study the effectiveness of azacytidine, a known hypomethylating agent, as an anti-neoplasmatic treatment in blood cancers. To study these questions, a systematic review of the literature during the last 10 years was performed. We concluded that defects in the expression or function of DNMTs have been associated with multiple pathological conditions including a series of neurological conditions, infertility conditions and cancers. Moreover, we studied the expression of DNMTs in haematological malignancies and we concluded that increased as well as decreased expression of DNMTs is associated with cancer. Finally, our research revealed that the hypomethylating agent azacytidine has a positive outcome as a maintenance treatment in cases of acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome.
Οι αιματολογικές νεοπλασίες αποτελούν μία ιδιαίτερη κατηγορία καρκίνων, καθώς δεν χαρακτηρίζονται από τον σχηματισμό συμπαγών εντοπισμένων όγκων σε αντίθεση με τους υπόλοιπους τύπους καρκίνων άλλων συστημάτων. Οι αιματολογικές νεοπλασίες επηρεάζουν τον φυσιολογικό σχηματισμό των κυττάρων του αίματος προκαλώντας αλλοιώσεις στη σύσταση του αίματος. Ανάλογα με την κατηγορία των αιμοποιητικών κυττάρων που υπόκεινται σε καρκινική μεταλλαγή διακρίνονται τρεις κύριες κατηγορίες αιματολογικών νεοπλασιών: η λευχαιμία, το λέμφωμα και το μυέλωμα. Επιπρόσθετα, πλέον έχει χαρακτηρισθεί και μία τέταρτη κατηγορία, τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, τα οποία προέρχονται από μεταλλαγές των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στη γνώση μας σχετικά με την εμφάνιση καρκινικών κυττάρων και την ανάπτυξη της παθολογικής κατάστασης του καρκίνου, ωστόσο, καθώς αυτή η διαδικασία προκαλείται από πολλά διαφορετικά μονοπάτια, υπάρχουν ακόμα πολλά σημεία που δεν έχουν πλήρως αποσαφηνιστεί. Χαρακτηριστικά, η μη φυσιολογική μεθυλίωση του DNA αποτελεί ένα χαρακτηριστικόών των καρκινικών κυττάρων χωρίς όμως να είναι πλήρως ξεκάθαρο πως συνδέεται το συγκεκριμένο χαρακτηριστικό με την εμφάνιση νεοπλασίας.
Στόχος της συγκεκριμένης εργασίας είναι η μελέτη του ρόλου της μεθυλίωσης στις αιματολογικές νεοπλασίες, εστιάζοντας σε τρία κύρια σημεία, το ρόλο των μεθυλοτρανσφερασών, των μορίων που πραγματοποιούν την μεθυλίωση του DNA, στη φυσιολογική λειτουργία του οργανισμού, το ρόλο των μεθυλοτρανσφερασών στους αιματολογικούς καρκίνους και, τέλος, τη χρήση παραγόντων υπομεθυλίωσης, και συγκεκριμένα της αζακιτιδίνης, στην αντιμετώπιση των αιματολογικών νεοπλασιών. Για την μελέτη των ερωτημάτων πραγματοποιήθηκε συστηματική ανάλυση της σύγχρονης βιβλιογραφίας. Μη φυσιολογική έκφραση ή λειτουργία των μεθυλοτρανσφερών έχει συνδεθεί με πληθώρα παθολογικών καταστάσεων, επισημαίνοντας την σημαντικότητα της επιγενετικής ρύθμισης για τη φυσιολογική λειτουργία του οργανισμού. Ιδιαίτερο ρόλο φαίνεται να διαδραματίζουν για τη λειτουργία συστηματων που χαρακτηρίζονται από αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό κατά τα εμβρυϊκά στάδια, όπως το νευρικό σύστημα. Ως προς τον καρκίνο, οι μεθυλοτρανσφεράσες συνδέονται με πολλά ήδη καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων των αιματολογικών. Αυτός είναι και ο λόγος που οι παράγοντες υπομεθυλίωσης χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση των αιματολογικών νεοπλασιών. Η αζακτιδίνη αποτελεί έναν τέτοιον παράγοντα, ο οποίος έχει εγκριθεί για φαρμακετική χορήγηση. Μετα από την συστηματική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε στη συγκεκριμένη εργασία, τα αποτελέσματα από ένα σύνολο κλινικών μελετών που συγκεντρώσαμε υποστηρίζουν ότι η χορήγηση της αζακιτιδίνης επαρουσιάζει θετικά αποτελέσματα ως συντηρητική θεραπεία.
Η εμπλοκή των DNA μεθυλοτρανσφερασών στις αιματολογικές νεοπλασίες και η επίδραση της αζακιτιδίνης