The regulatory approval of amyloid-targeting monoclonal antibodies marks a major milestone in Alzheimer’s disease therapeutics. However, current clinical trial designs rely on broad clinical staging, which does not capture the substantial inter-individual heterogeneity in cognitive decline and treatment-related safety risks, including ARIA. This study evaluates whether high-throughput CSF proteomics can provide stage-specific prediction of cognitive decline and ARIA risk across the clinical spectrum of Alzheimer’s disease, and whether this information can be leveraged to improve the efficiency and safety of Phase III anti-amyloid clinical trials.

Using biologically characterised subsets of the ADNI dataset, we applied WGCNA to map complex biological pathways. This approach separated neuroinflammatory and metabolic networks associated with cognitive progression from lipid- and vascular-associated pathways linked to APOE genetic status and baseline ARIA susceptibility. Penalised linear regression (Elastic Net) models were trained to predict 48-month cognitive trajectories (CDR-SB), indicating that the predictive value of proteomic features is strongly dependent on disease stage. In early MCI, proteomic features provided substantial incremental discriminative value (Δ_AUC +12.16%) beyond standard clinical predictors, including age and baseline CDR-SB. In contrast, in Mild Dementia, clinical severity dominated predictive performance, and the addition of proteomic features showed lower model discrimination (Δ_AUC −16.87%).

To evaluate the translational implications of these findings, stochastic Monte Carlo virtual clinical trials were conducted using parameters derived from the CLARITY-AD (NCT03887455), TRAILBLAZER-ALZ-2 (NCT03367403), and EMERGE (NCT02484547) pivotal clinical trials. Applying a 60^th percentile proteomic enrichment threshold in simulated MCI cohorts reduced required sample sizes by approximately 60% to achieve 80% statistical power (e.g., reducing a TRAILBLAZER-ALZ-2–like trial from 492 to 208 patients per arm). Because efficacy and safety feature spaces were modelled as biologically independent, reductions in sample size were not associated with a substantial increase in simulated ARIA-E incidence (e.g., 12.3% to 14.2% in CLARITY-AD).

Η νομοθετική έγκριση των μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι του αμυλοειδούς αποτελεί σημαντικό ορόσημο στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου Αλτσχάιμερ. Ωστόσο, ο σχεδιασμός των σύγχρονων κλινικών δοκιμών βασίζεται σε ευρεία κλινική σταδιοποίηση, η οποία δεν αποτυπώνει επαρκώς την ετερογένεια μεταξύ των ασθενών ως προς τον ρυθμό της γνωστικής έκπτωσης και τους κινδύνους ασφάλειας, όπως οι Απεικονιστικές Ανωμαλίες Σχετιζόμενες με το Αμυλοειδές (ARIA).

Η παρούσα μελέτη αξιολογεί κατά πόσο η υψηλής απόδοσης πρωτεομική του εγκεφαλονωτιαίου υγρού μπορεί να παρέχει εξειδικευμένη ανά στάδιο πρόβλεψη της γνωστικής έκπτωσης και του κινδύνου ARIA σε όλο το φάσμα της νόσου Αλτσχάιμερ, καθώς και κατά πόσο η πληροφορία αυτή μπορεί να αξιοποιηθεί για τη βελτίωση της αποδοτικότητας και ασφάλειας των κλινικών δοκιμών Φάσης ΙΙΙ έναντι του αμυλοειδούς.

Χρησιμοποιώντας βιολογικά χαρακτηρισμένα υποσύνολα του ADNI, εφαρμόστηκε Ανάλυση Σταθμισμένων Δικτύων Συνέκφρασης Γονιδίων (WGCNA) για τη χαρτογράφηση πολύπλοκων βιολογικών μονοπατιών. Η προσέγγιση αυτή διαχώρισε δίκτυα νευροφλεγμονής και μεταβολισμού που σχετίζονται με τη γνωστική επιδείνωση από λιπιδικά και αγγειακά μονοπάτια που συνδέονται με το γονίδιο APOE και την προδιάθεση για ARIA. Εκπαιδεύτηκαν μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης με ποινή (Elastic Net) για την πρόβλεψη γνωστικών τροχιών 48 μηνών (CDR-SB), αναδεικνύοντας ότι η προγνωστική αξία της πρωτεομικής εξαρτάται από το στάδιο της νόσου. Στην πρώιμη Ήπια Γνωστική Διαταραχή (MCI), τα πρωτεομικά χαρακτηριστικά παρείχαν σημαντική διακριτική ικανότητα (Δ_AUC +12.16%) σε σχέση με τις κλινικές μεταβλητές της ηλικιας και της τιμής CDR-SB κατά την τυχαιοποίηση του ασθενούς. Αντιθέτως, στην Ήπια Άνοια (Mild Dementia) , η κλινική βαρύτητα υπερίσχυσε των βιοδεικτών, με την προσθήκη των πρωτεομικών χαρακτηριστικών να σχετίζεται με χαμηλότερη διακριτική ικανότητα του μοντέλου (Δ_AUC −16.87%).

Για την εκτίμηση των κλινικών συνεπειών αυτών των ευρημάτων, πραγματοποιήθηκαν προσομοιώσεις κλινικών δοκιμών με βάση παραμέτρους από τις μελέτες CLARITY-AD (NCT03887455), TRAILBLAZER-ALZ-2 (NCT03367403), and EMERGE (NCT02484547). Η εφαρμογή κατωφλίου εμπλουτισμού στο 60^ο εκατοστημόριο στις προσομοιωμένες MCI ομάδες μείωσε το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος κατά περίπου 60% για την επίτευξη στατιστικής ισχύος 80% (π.χ. μείωση από 492 σε 208 ασθενείς ανά σκέλος σε σενάριο τύπου TRAILBLAZER-ALZ-2). Επειδή τα χαρακτηριστικά αποτελεσματικότητας και ασφάλειας θεωρήθηκαν βιολογικά ανεξάρτητα, η μείωση του μεγέθους δείγματος δεν συνοδεύτηκε από ουσιαστική αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ARIA-E (π.χ. 12.3% σε 14.2% στην μελέτη CLARITY-AD).

Συνολικά, τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η διαστρωμάτωση με βάση πρωτεομικούς βιοδείκτες μπορεί να αυξήσει την αποδοτικότητα των κλινικών δοκιμών σε πρώιμα στάδια της νόσου Αλτσχάιμερ, χωρίς ουσιαστική επίδραση στο προφίλ ασφάλειας.